診療マル秘裏話  号外Vol.2239 令和3年10月7日作成

作者 医療法人社団 永徳会 藤田 亨




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目次
 
1)PD-1抗体オプジーボの効果を高める化合物を開発
2)HMTUが武漢熱に対して強力抗ウイルス活性を有する














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 医療界のトピックスを紹介するこのメールマガジンは
1週間に1回の割合で発行しています。もっと回数を増や
して欲しいという要望もあるのですが、私の能力のなさ
から1週間に1回が限度となっています。これからも当た
り前の医療をしながら、なおかつ貪欲に、新しい知識を
吸収し読者の皆様に提供してゆきたいと思っております。
不撓不屈の精神で取り組む所存ですのでどうかお許し下
さい。

 









 
1】 PD-1抗体オプジーボの効果を高める化合物を開発














 ガン免疫療法の一つであるPD
-1抗体オプジーボの効果を高め
る可能性がある化合物を開発し
たと、京都大のグループが発表
しました。細胞小器官のミトコ
ンドリアを活性化し、免疫細胞
が増えることをマウスの実験で
確認しました。成果は米科学誌
セル・ケミカル・バイオロジー
に9月14日掲載されます。

 2018年にノーベル医学生理学
賞を受けた本庶佑(ほんじょ・
たすく)・京大特別教授が開発
に関わったPD-1抗体は、さまざ
まなガンへの有効性がある一方、
半数以上の患者さんでは効き目
がない課題があります。原因と
して、ガンを攻撃する免疫細胞
のエネルギーを作るミトコンド
リアの不足が考えられています。

 京大理学研究科の杉山弘教授
と京大物質-細胞統合システム
拠点(アイセムス)のガネシュ・
パンディアン・ナマシヴァヤム
講師らは、ミトコンドリアを活
性化する遺伝子を刺激する化合
物「EnPGC1」を開発しました。
EnPGC1を加えると、細胞内のミ
トコンドリアが1.5 倍になるこ
とを確認しました。免疫を担う
T細胞も約2倍になっていまし
た。腫瘍を移植したマウスに、
PD-1抗体のような効果のある薬
剤と併せてEnPGC1を投与すると
生存率が向上しました。杉山教
授は「今後、ヒトに投与してPD
-1抗体の効果を増強できる可能
性を探りたい」と話しています。

免疫チェックポイント阻害剤に

ついて解説している動画です。

 

 

 

 



 異色の移植手術を成功させる。















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2】 HMTUが武漢熱に対して強力抗ウイルス活性を有する















 北海道大学は9月14日、5-ヒ
ドロキシメチルツベルシジン(
HMTU)が新型コロナウイルス(
武漢熱ウイルス)に対して強力な抗
ウイルス活性を有することを発
見したと発表しました。この研
究は、同大大学院薬学研究院の
前仲勝実教授、松田彰名誉教授、
同大学院薬学研究院博士課程の
上村健太朗氏、同人獣共通感染
症国際共同研究所の澤洋文教授
と佐藤彰彦客員教授らの研究グ
ループが、徳島大学大学院医歯
薬学研究部(薬学域)の南川典
昭教授、田良島典子講師ら、ユ
ニバーシティ・カレッジ・ダブ
リンのウイリアム・ホール教授
との共同研究として行ったもの
です。研究成果は、「iScience」
にオンライン先行掲載されてい
ます。

 近年、世界ではさまざまな新
興・再興ウイルス感染症が流行
しており、現在パンデミックを
引き起こしている武漢熱ウイル
ス感染症(武漢熱)に関しては、
人々の健康のみならず、経済活
動にも大きな影響を及ぼしてい
ます。また、デング熱等の顧み
られない熱帯病についても、完
全に有効なワクチンや治療薬は
存在せず、公衆衛生学的な問題
となっています。

 北海道大学大学院薬学研究院
の創薬科学研究教育センターは、
日本承認薬約3,000 化合物をは
じめ、これまでに同大学で合成
されたさまざまなタイプの化合
物を保有しています。武漢熱ウ
イルスやデングウイルス(DENV)
等のRNA ウイルスは、自身のゲ
ノムを複製する際にRNA依存性R
NAポリメラーゼ(RdRp)を介し
た核酸合成を行います。このRd
Rpはウイルスによって形はさま
ざまですが、機能的には似てい
る部分があります。そのため、
ウイルスのRdRpに作用する核酸
化合物は、さまざまなウイルス
に対して有効にはたらくことが
期待されます。そこで今回、研
究グループは、創薬科学研究教
育センターが保有する、核酸化
合物を母核とする化合物ライブ
ラリーに着目し、武漢熱ウイル
スやフラビウイルスに対する薬
効があるかどうかを検討しまし
た。

 研究グループは初期評価とし
て、創薬科学研究教育センター
の核酸化合物を母核とするライ
ブラリーを用いたスクリーニン
グを実施し、DENVに対して抗ウ
イルス活性を有する化合物を複
数選抜しました。その後、DENV
と同属であり、ヒトに重篤な疾
患を引き起こすジカウイルス(
ZIKV)、黄熱ウイルス(YFV)、
日本脳炎ウイルス(JEV),ウエ
ストナイルウイルス(WNV) を
用いた薬効評価を実施し、これ
らすべてのウイルスに対して強
力な抗ウイルス活性を有する化
合物をHit 化合物として選抜し
ました。

 初期評価では、培養細胞にウ
イルスを感染させ、ウイルス増
殖に伴い出現する細胞変性効果
(CPE) をウイルス感染の指標
とし、各化合物添加によるCPE
の抑制を測定しました。これに
より、化合物のウイルス増殖阻
害活性を評価しました。DENV感
染モデルによる薬効評価から、
5-ヒドロキシメチルツベルシジ
ン(HMTU)が強力な抗ウイルス
活性を有することが判明し、続
いて、DENVと同属のウイルスに
対する薬効評価を実施した結果、
HMTUは,ZIKV、YFV、JEV、WNVに
対しても、強力な抗ウイルス活
性を有すると判明しました。

 武漢熱流行後は、武漢熱ウイ
ルスやヒトコロナウイルス(OC
43株および229E株)、2002年か
ら2003年に流行したサーズウイ
ルスに対しても同様の評価を行
い、抗コロナウイルス活性や作
用メカニズムを解析しました。
その結果、HMTUはヒトコロナウ
イルス(OC43株、229E株、サー
ズウイルス)に対する強力な抗
ウイルス活性を有し、パンデミ
ックの原因となっている武漢熱
ウイルスに対してもウイルスの
複製を強力に抑制することを発
見しました。

 核酸代謝拮抗薬は、細胞に取
り込まれた後にリン酸化され、
3リン酸化体となることで抗腫
瘍効果や抗ウイルス活性を発揮
することが知られています。そ
こで、HMTUの3リン酸化体(HMT
U-TP)を合成し、ウイルスRdRp
によるRNA の合成伸長を阻害す
るか検討した所、HMTU-TPはRdR
pによってRNA鎖に取り込まれ、
その後のRNA 合成伸長を阻害す
ることが分かりました。また、
化合物の添加タイミングを変え
た感染実験により、HMTUは武漢
熱ウイルス感染過程の後期にお
いて作用し、ウイルスRNA の複
製を阻害すると判明しました。

 これらの結果から、HMTUはウ
イルスRdRpによるRNA の合成伸
長を阻害することで、ウイルス
RNA の複製を抑制し、それに続
くウイルス蛋白質や子孫ウイル
スの産生を抑制する化合物であ
ることが示唆されました。

 現在までに、武漢熱ウイルス
やDENV等の新興・再興ウイルス
感染症に対する完全に有効かつ
安全な治療法は確立されていま
せん。今回の研究成果は新たな
治療薬の開発研究に貢献できる
と考えられるもの。一方で、核
酸代謝拮抗薬、特にツベルシジ
ン誘導体は細胞に対して強い毒
性を示すことが知られており、
ツベルシジン誘導体の開発には
注意すべき点がいくつか存在し
ます。今回の研究により見出さ
れたHMTUは、試験した細胞にお
いては顕著な毒性は認められて
いません。「今後、さらなる最
適化研究により、より高活性か
つ安全な化合物へと仕上げるこ
とで、新興・再興ウイルス感染
症治療薬の開発に貢献できると
期待される」と、研究グループ
は述べています。

ウイルスと抗ウイルス薬につい

て解説している動画です。

 

 

 



 最高の国家の再興運動となる。
















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編集後記



 ガン免疫療法の一つであるPD
-1抗体オプジーボの効果を高め
る可能性がある化合物を開発し
たと、京都大のグループが発表
したのは、素晴らしい業績です。
PD-1抗体は、さまざまなガンへ
の有効性がある一方、半数以上
の患者さんでは効き目がない課
題があるのは、周知の事実です。
原因として、ガンを攻撃する免
疫細胞のエネルギーを作るミト
コンドリアの不足が考えられて
いるということですが、ガン細
胞は、嫌気性解糖系をエネルギ
ー産生系として採用し、ひたす
ら、自分のミトコンドリアを不
活化することで活性酸素の産生
を抑えている訳です。免疫細胞
は、むしろ活性酸素を産むこと
で、ガン細胞を追い込むことで
知られているので、ミトコンド
リアを活性化するのは、理に叶
っていると考えられます。
 北海道大学が9月14日、5-ヒ
ドロキシメチルツベルシジン(
HMTU)が新型コロナウイルス(
武漢熱ウイルス)に対して強力な抗
ウイルス活性を有することを発
見したと発表したのは、素晴ら
しい業績です。5-ヒドロキシメ
チルツベルシジン(HMTU)がDE
NVに対し、強力な抗ウイルス活
性を有することが判明し、続い
て、DENVと同属のウイルスに対
する薬効評価を実施した結果、
HMTUは,ZIKV、YFV、JEV、WNVに
対しても、強力な抗ウイルス活
性を有すると判明し、更に、武
漢熱を含む、コロナウイルスに
強力な抗ウイルス活性があるこ
とが、分かったのは本当に奇跡
と言っても過言では、ないでし
ょう。上記のウイルスに対して
は、いずれも決定的な治療法が
まだないものばかりです。しか
し、培養皿の中の細胞毒性では、
分からない毒性が存在すること
もあり得るので、早く動物実験
を経由して、臨床試験に繋いで
頂きたいと切に願う次第です。

 軽油を販売している給油所を
経由して、目的地に着く。 笑















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